Itachi poseía el Mangekyō Sharingan, que aumento su poder ya de por sí fuerte, y le permitió usar nuevas técnicas oculares más poderosas. Con su ojo izquierdo podía utilizar el Tsukuyomi, un genjutsu que atrapa la mente de su oponente en un mundo ilusorio, siendo capaz de controlar el espacio, el tiempo e incluso la masa de los objetos. Con su ojo derecho podía usar el Amaterasu, un ninjutsu exclusivo del Mangekyō Sharingan que permite crear unas llamas de color negro que él podía dirigir con la mirada. Estas llamas negras son ignífugas, es decir, no son se extinguen ni con el mismo fuego. Su técnica final fue Susanoo, una técnica que aprendió a usar con el tiempo al utilizar al mismo tiempo el Amaterasu y el Tsukuyomi, esta técnica crea un ser espectral. Esta técnica poseía la Espada de totsuka, una espada con la capacidad de sellar cualquier cosa que fuera atravesada por ella en un genjutsu eterno, y el Espejo de Yata, un escudo que podría reflejar cualquier ataque como si fuera un espejo. Zetsu, un miembro de Akatsuki, declaró que el dominio de Itachi con el Sharingan, junto con las armas legendarias de Susanō, le podría haber hecho realmente invencible a no ser por los inconvenientes que produce esta técnica. A pesar de su dominio con el Mangekyō Sharingan, Itachi sufrió mucho por sus efectos secundarios. Cada una de las técnicas otorgadas por el Mangekyō Sharingan requiere grandes cantidades de chakra, dejando a Itachi fatigado después de usarlas, hasta el punto que tenia que desactivar su Sharingan por completo, algo que no suele necesitar. Otro efecto secundario fue que su vista a medida que el tiempo transcurría desde que usaba el Mangekyō Sharingan se deterioraba, lo que lo llevaría finalmente a quedarse ciego, otra de las desventajas de este Sharingan superior.